中科院微生物所尹文兵研究组从真菌发现黄酮柚皮素合成的新途径

时间:2022/10/31

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微生物在长期的进化和与自然互作过程中产生结构多样化的天然产物,广泛应用于卫生、医药和农业等领域。在后基因组时代,基因组大数据揭示,微生物基因组中超过95%的次级代谢产物由于“沉默”未被开发,暗示其有巨大的应用潜力。


黄酮是一类主要由植物产生的多酚类化合物,在工业、食品和制药行业广泛应用。柚皮素作为一种平台化合物,是合成黄酮类化合物的关键步骤。在植物和细菌中,以对香豆酸(p-CA)为前体,经对香豆酰辅酶A连接酶(4CL)和III型聚酮合酶查尔酮合酶(CHS)催化生成柚皮素查尔酮,然后在查尔酮异构酶催化或pH改变自发异构化生成柚皮素。值得一提的是,真菌中有报道黄酮类化合物的产生,但其合成酶和途径鲜有报道。
近期,尹文兵研究组利用靶向基因组挖掘策略从植物内生真菌中发现一个不同于常规途径黄酮柚皮素合成酶。该酶具有独特结构域组成(A-T-KS-AT-DH-KR-ACP-TE),是一个NPRS-PKS杂合酶,鉴定为FnsA。通过异源表达、底物饲喂实验和体外酶促反应,证实了FnsA以游离的芳香酸(对香豆酸和对羟基苯甲酸)为底物,直接催化形成柚皮素。FnsA KS结构域系统进化分析结果表明FnsAPKS属于I型PKS,不同于传统的III型PKS(CHS)。
鉴于FnsA催化柚皮素合成的新颖性,作者利用fnsA一个酶在酿酒酵母合成柚皮素,并在此基础上从头构建了植物黄酮异鼠李素和金合欢素的生物合成途径。综上,该研究证实了FnsA是一种新型的真菌柚皮素合酶,不同于传统的柚皮素合成途径,FnsA能催化对香豆酸或对羟基苯甲酸直接合成柚皮素。通过工程fnsA成功从头合成植物黄酮异鼠李素和金合欢素,为微生物高效生产黄酮类化合物提供新策略。
相关研究成果发表在国际权威期刊Nature Communications,题为“A fungal NRPS-PKS enzyme catalyses the formation of the flavonoid naringenin”。中国科学院微生物研究所尹文兵研究组博士生张宏娇和毕业生


李自馨为共同第一作者,尹文兵研究员为通讯作者。该研究获得国家重点研发计划、国家自然科学基金项目、国家自然科学基金国际合作项目、中国科学院基础前沿科学研究计划从0到1原始创新项目、中国科学院战略生物资源计划以及博士后科学基金的资助。


尹文兵研究组长期致力于次级代谢产物产生的机理和合成调控机制研究,近年来在Nat Commun、Sci Adv、JACS、Chem Sci、Acta Pharm Sin B、PloS Pathog和Nat Prod Rep等国际期刊发表系列论文揭示真核微生物次级代谢产物产生的分子机理、生物合成途径和基因调控机制,为新活性化合物的发现提供新技术和新策略。

图1 a 真菌NRPS-PKS杂合酶仅1%被鉴定,开发潜力巨大;b-d NRPS-PKS杂合酶FnsA的功能鉴定

图2 FnsA是一类新的柚皮素合酶及柚皮素的合成机制阐明
文章链接:https://www.nature.com/articles/s41467-022-34150-7

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