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会员科研成果

黄广华课题组在“超级真菌”致病性研究方面取得重要进展

Date:2019-04-11


提要:
  真菌感染是我国和全世界范围内临床医学中面临的重要威胁。耳念珠菌是2009年日本发现的一种新病原真菌物种,具有多重耐药和血液感染致死率高的特征,被称为“超级真菌”。近年来,“超级真菌”在全世界不同国家快速传播,并导致严重的医院内感染。到目前为止,在全球6大洲至少30个国家已有临床感染病例的报道,我国北京、沈阳和台湾地区已经报道20例左右。2018年,北京大学人民医院王辉教授与中国科学院微生物研究所真菌学国家重点实验室黄广华研究员合作,报道了中国首例“超级真菌”感染病例,并对该菌的临床和生物学特征做了系统分析。最近,黄广华课题组在“超级真菌”致病机制方面取得了重要进展:(1)首次发现“超级真菌”进行菌丝发育的现象,这是真菌致病性形成的关键;(2)发现“超级真菌”具有“记忆”功能,能记住“前世”和“今生”的表型和遗传特征;(3)发现宿主负责“超级真菌”记忆的刻录和清除。
  记忆是生命体的重要特征,自然界各式各样的生物常以不同方式获取和清除记忆。最近,中国科学院微生物研究所黄广华课题组在国际上首次报道“超级真菌”细胞记忆的获取与清除现象,并阐明了细胞记忆与菌丝发育之间的联系。

  病原微生物的快速进化是人类健康和全世界临床医学中面临的严重问题。被称之为“超级真菌”的耳念珠菌(Candida auris)是2009年日本科学家报道的一种新物种。在临床血液感染病例中,该菌通常具有多重耐药性特征和高达60%的致死率。近年来,耳念珠菌在全球快速流行和爆发性感染引起了国内外学者的广泛关注。根据美国疾病防控中心(CDC)报道,目前已在全球六大洲30多个国家发现了耳念珠菌感染病例。自2018年5月中科院微生物所黄广华和北大人民医院王辉研究团队合作报道中国首例耳念珠菌感染以来,我国科学家在北京和东北地区已陆续发现几十个病例。

  耳念珠菌与临床上常见的白色念珠菌和热带念珠菌等病原体具有相对较远的进化关系,尽管已有近十年的研究,但国内外学者对耳念珠菌致病性及耐药性的形成和快速进化的认识仍然非常有限。菌丝发育是病原真菌致病性的重要特征,菌丝的形成有利于病原体侵染宿主,是引起疾病的关键过程。然而,长期以来国际同行一直认为,耳念珠菌只能以酵母形态存在,不能进行菌丝发育。这种观点无法解释耳念珠菌的致病性以及超强环境和宿主适应能力。


 

 

耳念珠菌酵母和菌丝的菌落和细胞形态

 

  黄广华课题组通过对我国第一株“超级真菌”(耳念珠菌BJCA001)的生物学和致病性特征进行系统研究,首次在该菌中发现菌丝生长的现象,而且菌丝的发育与细胞记忆有密切关系。尽管体外多种培养条件下均没有菌丝生长,但经过小鼠血液感染后,一部分从内脏器官中分离到的耳念珠菌细胞获得了菌丝发育的能力。有意思的是,这部分细胞能够长期保持这种能力,并能够将菌丝生长特征传递给子代细胞。宿主赋予耳念珠菌的菌丝发育特征,可能是通过遗传或表观遗传方式“刻录”在基因组上的“记忆”。更有趣的是,外界环境很难将这种记忆能力从细胞中清除,但耳念珠菌再次侵染小鼠时,有一部分细胞的“记忆”将被抹去。


 

宿主对耳念珠菌菌丝生长记忆的刻录与清除示意图

  进一步研究发现,耳念珠菌菌丝与白色念珠菌菌丝虽在细胞外表形态上相似;但两者在结构和功能上却存在明显不同:耳念珠菌菌丝细胞通常具有多个液泡,而白色念珠菌菌丝细胞中液泡较少;耳念珠菌菌丝通常呈不规则形状,而白色念珠菌菌丝形态规则,外观均一性较好;人体生理温度(高温)有利于白色念珠菌菌丝生长,但却抑制耳念珠菌菌丝生长。转录组学分析发现耳念珠菌酵母和菌丝细胞在能量代谢、转录调控、细胞周期调控等方面存在显著差异。酵母和菌丝细胞在毒性因子的分泌和不同宿主器官定植方面的能力也明显不同。

  该研究揭示了一种全新的形态转换模式,为“超级真菌”致病性的形成和进化提供了新的解释,将为临床感染的防治策略研究提供新思路。该成果最近发表在国际杂志Emerging Microbes &Infections上,中国科学院微生物研究所博士生岳慧珍和助理研究员邴健博士为文章的共同第一作者,黄广华研究员为通讯作者。

 
文章链接:
https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1038/s41426-018-0187-x 

黄广华博士简介
复旦大学特聘教授、中国科学院微生物研究所研究员、博导,中科院“百人计划”入选者(终期评估优秀),国家自然科学基金委“优秀青年基金(2013)”和“杰出青年基金(2016)”获得者。2014年获得国际菌物学会“杰出青年科学家奖”。长期以来从事人体致病性念珠菌分子致病机理研究。2011年回国以来,在 PLoS Biology 和 PLoS Genetics 等杂志发表通讯作者文章20余篇。Nature Reviews Microbiology 杂志和 Faculty of 1000 网站多次介绍和评论过这些文章。